馬破傷風免疫球蛋白(F(ab’)2) 及其臨床應用前景

 

摘要:破傷風在現今醫療條件下的死亡率仍高達10%。長期以來,破傷風防治主要依賴破傷風抗毒素(TAT),后者主要含有馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2和特異性抗體免疫球蛋白G(IgG)。經過多年的工藝改進,新制品“馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2”因提高了可中和破傷風毒素的有效成分F(ab′)2 的含量,同時降低了會引起過敏反應的主要成分IgG的含量, 使不良反應發生率降低,具有良好的臨床應用前景,是TAT的升級換代制品。

 

破傷風是一種由破傷風桿菌感染引起的一種疾病,如處理不當,死亡率達10%左右?,F對具有破傷風高危因素的患者主要采用被動免疫接種的預防措施,注射含有特異性抗體F(ab′)2和免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)的具有中和破傷風毒素作用的破傷風抗毒素(tetanus antitoxin,TAT)。TAT的療效確切,至今仍在臨床上得到廣泛應用。然而,因TAT含有異源蛋白,給藥后易引起過敏反應,故對過敏者必須采用繁瑣的脫敏法給藥,耗時至少1.5小時,這可能延誤對嚴重患者的及時治療。

國外自發現TAT的有效成分為抗體片段F(ab′)2后, 即開始研究其新的生產工藝。20世紀的中后期,經加用酶消化工序將完整的動物IgG分子分解為具有活性的抗體片段F(ab′)2,同時盡可能去除IgG 的Fc段,新制品的致敏性大大降低。20世紀末,新制品又通過采用柱色譜法純化使所含雜質和大分子蛋白含量進一步降低,過敏反應發生率亦進一步降低。此后,國內開始仿制馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2,2008年上世。本文簡要介紹馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2及其臨床應用前景。

 

1. 慣用的破傷風防治免疫制品

國內數十年來慣用的破傷風防治免疫制品包括TAT、破傷風類毒素(tetanus toxoid, TD)、和白喉、破傷風、百日咳(dTpa)三聯疫苗。TAT是以破傷風外毒素免疫馬、然后從馬血清提取的抗體類免疫制品,是我國目前最常用的被動免疫接種以防治破傷風的生物制品。TD系用產毒力強的破傷風桿菌接種于適宜的培養基中培養、產生的外毒素經甲醛處理去毒性而保留其抗原性后制成,注射后可以達到長久預防破傷風的目的。dTpa在我國用于3月齡至6周歲兒童的主動免疫接種,能使接種者獲得對破傷風的免疫力。

TAT系馬血清制品,故使用前必須進行皮膚過敏試驗(以下簡稱為皮試)。TAT的皮試陽性率達52.5%,且無論是TAT皮試陰性者直接注射還是對皮試陽性者以脫敏法注射TAT后均可能發生過敏反應。大量臨床資料表明,TAT引起過敏反應率在5%-30%間,其中致死率約為1/10000。

TAT常引起下列兩類過敏反應:①過敏性休克,在注射過程或注射后數分鐘到1小時內發生,患者會突出現胸悶、氣急、脈搏加速、血壓下降,畏寒甚至昏迷,嚴重者若搶救不及時可迅速死亡。此屬I型過敏反應,系由人體曾注射或接觸過馬血清,致敏產生的IgE抗體固定在嗜堿粒細胞和肥大細胞表面,當再次注射馬血清制品時,由于抗原、抗體相互作用,致使上述細胞破裂釋放大量生物活性物質如白三烯、組胺等而引起的過敏。②血清?。╯erum sickness),一般在注射TAT后7~14天發病, 亦稱延緩型血清病。但也有在注射后2~4天發病的,稱為加速型血清病。血清病的表現包括蕁麻疹、發熱、淋巴結腫大、臉部紅腫、蛋白尿(偶有)、嘔吐和關節疼痛等。此屬III型過敏反應,系由一次性接受較大劑量的馬血清制品后機體產生的相應IgG與體內殘留的過敏原馬血清結合,形成可溶性循環免疫復合物,后者沉積在毛細血管內壁、進而引起局部炎癥所致。這些過敏反應影響了TAT的臨床應用。對血清病應使用鈣劑或抗組胺藥物,一般數日至十數日即可痊愈。

 

2. 馬破傷風免疫球蛋白(F(ab′)2

為降低TAT的過敏反應發生率,國內借鑒國外純化TAT的先進經驗,在原有使用馬血清生產TAT工藝的基礎上,經加用柱色譜法純化工序降低IgG等大分子蛋白的含量、提高有效成分抗體片段F(ab′)2 的相對含量,使之安全性得到很大提高。為了與TD等慣用的生物制品(包括人血源免疫球蛋白)相區別,中國藥品生物制品檢定研究院于2008年建議將此制品定名為“馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2”,成為TAT的升級換代制品。

與TAT相比,馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2具有兩大優勢:① 更安全,更有效。TAT含有大量異源蛋白,常引起過敏反應。而馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2因主要活性成分F(ab′)2 的含量顯著提高、比活性提高100%,加之單位劑量的異源蛋白含量從170g/L降至50g/L,引起過敏反應的成分IgG含量顯著降低,故過敏反應幾率自TAT的40-60%下降到2.5-5%;馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2還將防腐劑從具有致癌作用的三氯甲烷變更為現歐美國家在蛋白類藥物中常用的間甲酚。進一步提高了安全性。②質量標準達到國際先進水平。與TAT相比,馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2的純度指標比活性提高了100%,達到國際先進水平(表1)。

* 表1馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2與TAT的質量標準比較

質量控制指標

TAT

馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2

說明

蛋白含量

≤170mg/ml

≤50mg/ml

異源蛋白含量越低,過敏反應幾率越小

F(ab′)2

≥50%

≥70%

F(ab′)2為主要活性成分

完整IgG

未限定

≤5%

完整IgG是引起過敏反應的主要成分

比活性

≥35000IU/g

≥75000IU/g

指單位濃度內的制品有效性

防腐劑

三氯甲烷

間甲酚

三氯甲烷有致癌風險

 

3 . 馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2的不良反應與應用前景

馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2的不良反應與TAT完全相同,但因異源蛋白含量降低,故過敏性休克和血清病的發生率較低。TAT的皮試陽性率高,過敏反應發生率高,臨床應用受到相當的限制,致使許多過敏患者需要轉用人破傷風免疫球蛋白(human tetanus immunoglobulin, TIG)。TIG系自用乙型肝炎疫苗免疫接種后再經吸附破傷風疫苗免疫接種的健康人血漿經低溫乙醇分離和提純、并經病毒滅活處理得到的特異性人免疫球蛋白,無致敏性。然而,TIG在全國都處于供應不足狀態。業內統計數據顯示,2011年全國對TIG的需求量約為500萬支,但產量僅為153萬支,缺口達347萬支。TIG緊缺主要有3個方面的原因:①TIG屬人血液制品、生產審批非常嚴格,再加上人血漿本身就比較稀少,導致生產數量不足;②國家對TIG實施價格管制,致使其生產利潤率極低,有的企業的生產成本甚至高于零售價,企業生產積極性不高;③TIG生產對所需血漿的要求高,血液捐獻者必須接種過破傷風疫苗并產生抗體。TIG生產短期內難以滿足臨床需求。而馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2作為一種低致敏性抗毒素制品,售價也低于TIG,有望填補市場空白。

 

4. 小結

在破傷風防治免疫制品中,目前國內臨床最常用的仍是TAT。與其相比,馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2活性更高、不良反應較少,雖上市時間較短、臨床數據有限,但作用確切。TIG幾無致敏性、安全性高,但產量有限、售價也貴。相比之下,馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2易于獲得、售價較低,臨床應用前景良好。

 

本文選自《上海醫藥》2012 33 19期(10月上)作者:丁天然、張永信

 

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