狂犬病的發病機理、臨床表現和診斷標準

發病機理

大多數人間狂犬病病例是由于被患狂犬病的動物咬傷所致,少數是由于被抓撓或傷口、粘膜被污染所致,因移植狂犬病患者捐贈的器官或組織發病也偶有報道,但病毒不能侵入沒有損傷的皮膚。

 

 

嗜神經性是狂犬病病毒自然感染的主要特征,病毒的復制幾乎只限于神經元內。病毒最初進入傷口時,不進入血液循環(通常在血液中檢測不到狂犬病病毒),而是在被咬傷的肌肉組織中復制,然后通過運動神經元的終板和軸突侵入外周神經系統。在一些蝙蝠變異株中,由于嗜皮膚性,病毒增殖也可以發生在感覺神經。病毒進入外周神經后,以運輸小泡為載體,沿軸突以逆軸漿運動的方向向中樞神經系統“向心性”移行,而不被感覺或交感神經末梢攝取。其移行速度取決于轉運方式,逆向軸突運輸速度較快,可達5-100mm/天,如一定范圍內(如10μm至2cm)的突觸同時受感染,病毒移行速度甚至會更快。

 

 

病毒在軸突移行期間不發生增殖,當到達背根神經節后,病毒即在其內大量增殖,然后侵入脊髓和整個中樞神經系統。動物實驗發現,狂犬病病毒從脊髓上行到腦的擴散速度非常迅速,一旦侵入腦則迅速增殖,腦干最先受累,也是感染最重的區域。

 

 

在中樞神經系統中增殖后,病毒通過在運動軸突的順向軸漿運輸“離心性”擴散進入腹側根、被根神經節及其感覺軸突,并感染感覺軸突支配的肌梭、皮膚、毛囊及其他非神經組織,主要累及神經叢和唾液腺腺泡細胞,并經唾液腺排放到唾液中,再由咬傷傷口或被帶毒唾液污染的粘膜傳播到下一個受害者。在感染末期,心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經外組織也同時受累。臨床發病時,病毒已廣泛分布于中樞神經系統及神經外的器官中。

 

 

人間狂犬病潛伏期從5天至數年(通常2-3個月,極少超過1年),潛伏期長短與病毒的毒力、侵入部位的神經分布等因素相關。病毒數量越多、毒力越強、侵入部位神經越豐富、越靠近中樞神經系統,潛伏期就越短。此外,肌肉特異性小RNA可能通過抑制病毒在肌肉中的轉錄和復制影響潛伏期??袢嶒灨腥緞游铮ㄈ缛┑淖铋L潛伏期為半年。在潛伏期內,病毒主要存在于外周肌肉或神經細胞中。

 

 

包括人類在內的多種哺乳動物感染狂犬病病毒后,隨著病毒在中樞神經系統的擴散,均可引起嚴重的進行性腦、脊髓、脊神經根炎,病毒數量與臨床癥狀的嚴重程度無關。人類的臨床表現可分為狂躁型和麻痹型兩種,臨床分型可能與病毒對神經組織不同位點的特異性反應有關,而與病毒在中樞神經系統內的解剖定位無關。電生理學研究發現,麻痹型狂犬病的虛弱癥狀與外周神經軸突病變或者腦白質變性有關。病毒首先侵入運動神經元解釋了狂躁型狂犬病人亞臨床的前角細胞功能失調要早于感覺消失癥狀的出現,并且癥狀首先發生在被咬傷部位附近,再逐漸發展到身體其他部位。同樣的解釋也適用于麻痹型狂犬病人的前驅癥狀和體征。犬類麻痹型狂犬病的核磁彌散張量成像顯示,腦干部位神經束的完整性受損,限制了病毒向前腦的傳播。病毒的免疫逃避策略加之血腦屏障的完整性阻礙了中樞神經系統中病毒的清除。目前尚無狂犬病病人因免疫抑制或加強而死亡的證據。

 

 

如無重癥監護,病人會在出現神經系統癥狀后1-5天內死亡。目前對狂犬病導致死亡的病理生理學尚未闡明。盡管腦、脊髓、脊神經根的炎癥廣泛分布,但并沒有破壞神經組織結構。死因可能是由于控制循環和呼吸系統的中樞神經系統受累或功能障礙。

 

 

臨床表現與診斷標準

 

1.  狂犬病暴露者的傷口感染

對于狂犬病暴露者而言,除了罹患狂犬病的風險外,動物咬傷還可以導致各種復雜的外科傷口、可能的嚴重并發癥以及繼發的細菌感染。致傷動物不同,所導致的傷口類型、臨床特點以及預后均有所不同。例如,普通外科創傷的傷口感染率通常為5%-7%,而在III級暴露中,犬咬傷傷口大部分為撕裂傷(約60%-76.5%),而貓咬傷大部分為穿刺傷(約85.3%);犬咬傷傷口平均感染率約14.8%,而貓咬傷約為26.8%;手、足部位的咬傷傷口感染率明顯較其他部位要高;犬咬傷容易引起化膿性軟組織感染,而貓咬傷容易引起淋巴管/淋巴結炎、丹毒等。

 

 

引起咬傷傷口感染的細菌主要來源于動物口腔,48%的犬咬傷和63%的貓咬傷感染傷口分離出需氧和厭氧菌混合感染,犬咬傷感染傷口分離出的主要細菌是犬屬巴斯菌屬,而出血敗血型巴斯菌屬是貓咬傷感染傷口內最主要的菌種。靈長類咬傷感染傷口內分離的菌種包括嗜血桿菌、核粒梭形菌、微小消化鏈球菌、放線菌屬、產堿桿菌和直腸沃林氏菌(擬桿菌屬)。豬咬傷傷口分離出的菌種主要包括豬放線菌、擬桿菌屬、大腸桿菌、黃桿菌屬、多殺性巴斯桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林MRSA)等。巴斯菌屬、鏈球菌、葡萄球菌、摩拉克菌和奈瑟菌屬是最常見的需氧菌;梭形桿菌屬、擬桿菌屬、噬卟啉擬桿菌屬是最常見的厭氧菌,且其中大部分細菌為產β-內酰胺酶,甚至是耐甲氧西林的菌種(MRSA),因此,在傷口感染或預防性使用抗生素時,需考慮病原菌耐藥因素。

 

 

2.  狂犬病的臨床表現

狂犬病在臨床上可表現為狂躁型(大約2/3的病例)或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現為狂躁型,而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現為麻痹型??裨晷突颊咭砸庾R模糊、恐懼痙攣,以及自主神經功能障礙(如瞳孔散大和唾液分泌過多等)為主要特點。麻痹型患者意識清楚,但有與吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)相似的神經病變癥狀。GBS是脊神經和周圍神經的脫髓鞘疾病,又稱急性特發性多神經炎或對稱性多神經根炎,臨床主要表現為進行性、上升性、對稱性麻痹,四肢軟癱,以及不同程度的感覺障礙。與GBS不同的是,狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫(通常在胸部、三角肌和大腿)和尿失禁,而不伴有感覺功能受損。

 

 

根據病程,狂犬病的臨床表現可分為潛伏期、前驅期、急性神經癥狀期(興奮期)、麻痹期、昏迷和死亡幾個階段。但實際上發病是一個連續的臨床過程,而不是簡單的一系列可以獨立分割的表現。

 

 

潛伏期:從暴露到發病前無任何癥狀的時期,一般為1-3個月,極少數短至兩周以內或長至一年以上,此時期內無任何診斷方法。

 

 

前驅期:患者出現臨床癥狀的早期,通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發熱等不典型癥狀開始,50%-80%的患者會在原暴露部位出現特異性神經性疼痛或感覺異常(如癢、麻及蟻行感等),可能是由于病毒在背根神經節復制或神經節神經炎所致。此時期還可能出現無端的恐懼、焦慮、激動、易怒、神經過敏、失眠或抑郁等癥狀。前驅期一般為2-10天(通常2-4天)。

 

 

急性神經癥狀期:患者出現典型的狂犬病臨床癥狀,有兩種表現,即狂躁型與麻痹型。

 

 

麻痹期:指的是患者在急性神經癥狀期過后,逐漸進入安靜狀態的時期,此時痙攣停止,患者漸趨安靜,出現弛緩性癱瘓,尤以肢體軟癱最為多見。麻痹可能是對稱性或非對稱性的,以被咬肢體側更為嚴重;或者呈上升性,類似GBS。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累,表現為斜視、眼球運動失調、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進而患者的呼吸漸趨微弱或不規則,并可出現潮式呼吸;脈搏細數、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進入昏迷狀態,呼吸驟停一般在昏迷后不久即發生。本期持續6-18小時。

 

 

狂犬病的整個自然病程一般不超過5日。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環衰竭。本病在臨床上需與破傷風、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質炎、GBS等相鑒別。

 

 

診斷標準

 

一. 原國家衛生部2008年頒布的狂犬病診斷標準:

根據患者的流行病學、臨床表現和實驗室檢查結果進行綜合判斷,病例確診需要實驗室證據。

1. 臨床診斷病例,符合下列任一項即可診斷:

A. 典型的狂躁型狂犬病臨床表現;

B. 明確的動物致傷史+典型的麻痹型狂犬病臨床表現。

 

2.   確診病例,臨床診斷病例加下列任一項,即可確診:

A. 直接熒光抗體法(或ELISA法):檢測患者唾液、腦脊液或頸后帶毛囊的皮膚組織標本中狂犬病病毒抗原陽性,或用RT-PCR檢測狂犬病病毒核酸陽性;

B. 細胞培養方法:從患者唾液或腦脊液等標本中分離出狂犬病病毒;

C. 腦組織檢測:尸檢腦組織標本,用直接熒光抗體法或ELISA法檢測狂犬病病毒抗原陽性、RT-PCR檢測狂犬病病毒核酸陽性、細胞培養方法分離出狂犬病病毒。

 

 

二. WHO的狂犬病定義:

臨床病例:病例具有急性神經性綜合征(如腦炎),主要表現為機能亢奮(如狂躁型狂犬?。┗蛘呗楸跃C合征(如麻痹型狂犬?。?,如果沒有重癥監護支持,病人通常會在首發癥狀出現后7-11天內進行性發展為昏迷和死亡,常見死因為呼吸循環衰竭。

 

 

§符合下列實驗室標準中的1種或幾種即可確診:

A.存在病毒抗原;

B.細胞培養方法或實驗動物接種中分離到病毒;

C.未接種疫苗者的腦脊液或血清中存在病毒特異性抗體;

D.通過分子生物學方法在活體或尸檢樣本(如腦活檢樣本、皮膚、唾液、濃縮尿)中檢測到病毒核酸。

 

 

§WHO的狂犬病病例分類如下:

①疑似病例:符合臨床病例定義的病例;

②可能病例:疑似病例,同時具有與疑似狂犬病動物接觸的可靠病史;

③確診病例:實驗室確認的疑似病例或可能病例。

在缺少動物暴露史或臨床疑似腦炎癥狀的情況下,如果實驗室診斷檢測明確,仍可進行確定性診斷。

 

 

對可能感染狂犬病的患者在采取適當預防措施情況下進行核磁共振成像檢查可能有助于診斷。無論臨床類型如何,當腦干、海馬、下丘腦、深層和皮層下白質以及深層和皮質灰質的核磁共振T2成像出現模糊、微弱的異常高信號時,均提示可能為狂犬病。疾病晚期,當患者進入昏迷狀態時,增強核磁可以清楚地顯示上述改變,這些特征可用來將狂犬病與其它病毒性腦炎相區別。腦部 CT幾乎沒有診斷價值。

 

* 文章內容引用中國疾病預防控制中心頒布的“狂犬病預防控制技術指南(2016版)”

* 文章部分圖片來源于網絡

 

 

 

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